Выше

Nature Communications, том 14, номер статьи: 2824 (2023) Цитировать эту статью

859 Доступов

11 Альтметрика

Подробности о метриках

Чтобы изучить, как естественная аллельная вариация объясняет количественную вариацию системы развития, мы охарактеризовали естественные различия в активности ниши зародышевых стволовых клеток, измеренной как размер зоны-предшественника (PZ), между двумя изолятами Caenorhabditis elegans. Картирование сцепления выявило локусы-кандидаты на хромосомах II и V, и мы обнаружили, что изолят с меньшим размером PZ содержит делецию промотора размером 148 п.о. в лиганде Notch, lag-2/Delta, центральном сигнале, определяющем судьбу зародышевых стволовых клеток. Как и предполагалось, введение этой делеции в изолят с большой PZ привело к уменьшению размера PZ. Неожиданно восстановление удаленной предковой последовательности в изоляте с меньшим PZ не увеличивало, а вместо этого еще больше уменьшало размер PZ. Эти, казалось бы, противоречивые фенотипические эффекты объясняются эпистатическими взаимодействиями между промотором lag-2/Delta, локусом хромосомы II и дополнительными фоновыми локусами. Эти результаты дают первое представление о количественной генетической архитектуре, регулирующей систему стволовых клеток животных.

Тонкая настройка клеточной пролиферации является фундаментальным аспектом развития организма и гомеостаза тканей, часто координируемым нишами стволовых клеток. Даже небольшие нарушения активности ниш стволовых клеток могут нарушить регуляцию роста и поддержания тканей, вызывая патологии1. Поэтому изучение молекулярно-генетических механизмов, регулирующих активность ниш стволовых клеток, стало основным направлением биологических исследований. В то время как генетические исследования развития ниш стволовых клеток у животных раскрыли основные ключевые механизмы молекулярной регуляции, вопрос о том, модулируется ли и каким образом активность систем стволовых клеток сегрегацией генетических вариаций в природных популяциях, остается в значительной степени нерешенным. Если она существует, то как такие аллельные вариации способствуют вариациям активности ниши стволовых клеток? Обладают ли известные гены, участвующие в передаче сигналов ниши стволовых клеток, этой вариацией? И в какой степени естественные вариации активности ниш стволовых клеток можно объяснить эффектами одиночных генетических вариантов с большим эффектом по сравнению с полигенным вкладом вариантов с малым эффектом? Большинство количественных признаков сложны и имеют полигенную архитектуру, при этом генетические варианты действуют не только аддитивно, но и интерактивно. Такой эпистаз, также называемый взаимодействием ген-ген (GxG), соответствует неаддитивным взаимодействиям между аллельными вариантами в разных геномных локусах2. Сильная полигенность и эпистаз наблюдались для большинства количественных фенотипов среди дивергентных таксонов3,4,5,6,7,8, но детальное механистическое анализ сложных эпистатических взаимодействий, включая эпистаз более высокого порядка, когда взаимодействуют три или более локуса, остается редкостью9,10 ,11,12,13,14,15. Хотя экспериментально это трудно охарактеризовать, молекулярный и количественный генетический анализ также позволяет предположить, что широко распространенные эпистатические взаимодействия лежат в основе фенотипов развития15,16,17,18,19,20,21,22,23,24. Тем не менее, до сих пор нет информации о том, как взаимодействия между природными аллелями вызывают количественные изменения в системах стволовых клеток животных.

Системы зародышевых стволовых клеток (GSC) имеют основополагающее значение для развития и размножения многоклеточных животных, поддерживая популяции бессмертных зародышевых клеток в недифференцированном состоянии и интегрируя генетические и экологические сигналы для регулирования производства предшественников зародышевых клеток1,25,26. Генетические исследования и сравнительные исследования evo-devo выявили разнообразие систем GSC среди отдаленных таксонов27,28,29, но в настоящее время неизвестно, демонстрирует ли активность этих систем количественную изменчивость в природных популяциях одного и того же вида. Геномный анализ и генетический анализ развития близкородственных видов (например, в пределах рода Drosophila или рода нематод Caenorhabditis) показывают, что основные особенности ниши GSC, такие как ключевые молекулярные сигнальные пути и межклеточные взаимодействия, в значительной степени консервативны внутри родов30, 31,32,33,34. Тем не менее, популяционно-генетические исследования у дрозофилы показывают, что центральные гены GSC могут содержать удивительно высокие уровни аллельной изменчивости, даже внутри вида, указывая тем самым, что эти гены эволюционируют быстро и часто благодаря положительному отбору35,36,37. Следовательно, несмотря на их важность в фундаментальном процессе развития, регуляторные гены ниш GSC, по-видимому, не являются эволюционно ограниченными. Что остается неясным, так это то, как наблюдаемые естественные аллельные вариации трансформируются в фенотипические вариации, такие как активность ниши GSC.